故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划…

在这部未来惊悚片，世界成为一片冰冻的荒芜之地。残存的人类居住在一列巨型列车上，永无止尽地绕行全球。

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卢克在洗脱罪名后，成为了哈莱姆地区的红人，刀枪不入的能力使他名声在外。但名气过大只会增加他保护社区的难度，随着新的强大反派Bushmaster的出现，卢克将面临更严峻的考验。